{"id":298,"date":"2018-09-08T10:48:49","date_gmt":"2018-09-08T10:48:49","guid":{"rendered":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/?p=298"},"modified":"2018-09-08T00:49:15","modified_gmt":"2018-09-08T00:49:15","slug":"factores-nutricionales-y-no-nutricionales-pueden-afectar-la-fertilidad-masculina-mediante-mecanismos-epigeneticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/factores-nutricionales-y-no-nutricionales-pueden-afectar-la-fertilidad-masculina-mediante-mecanismos-epigeneticos\/","title":{"rendered":"Factores nutricionales y no nutricionales pueden afectar la fertilidad masculina mediante mecanismos epigen\u00e9ticos"},"content":{"rendered":"

Maria Oliver Bonet1<\/sup>\u00a0y N\u00faria Mach1,2<\/sup><\/b><\/span><\/p>\n

1<\/sup>\u00c0rea de Ci\u00e8ncies de la Salut. Institut Internacional de Postgrau de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC). Barcelona, Espa\u00f1a.
\n2<\/sup>INRA, Animal Genetics and Integrative Biology Unit. Jouy-en-Josas, Francia<\/span><\/p>\n

La infertilidad es una condici\u00f3n multifactorial y patol\u00f3gica que afecta aproximadamente al 15% de las parejas en edad reproductiva (1). Se define como la incapacidad de una pareja de conseguir o completar un embarazo de forma espont\u00e1nea tras un periodo de un a\u00f1o manteniendo relaciones sexuales sin medidas anticonceptivas (2). Aproximadamente en el 40-50% de los casos la causa de la infertilidad es atribuible, total o parcialmente, al var\u00f3n (3). La infertilidad masculina es un trastorno multifactorial y polig\u00e9nico, donde interaccionan factores gen\u00e9ticos y epigen\u00e9ticos con factores ambientales (Tabla I<\/a>). \"revision2_tabla1\"Una revisi\u00f3n del a\u00f1o 2007 (4) indicaba que la infertilidad asociada a causas gen\u00e9ticas se presenta aproximadamente en un 15% de los varones inf\u00e9rtiles. Hasta el presente, se conocen m\u00e1s de 139 variantes gen\u00e9ticas asociadas con infertilidad masculina, aunque estas solo representan una fracci\u00f3n muy peque\u00f1a de los 2.300 genes asociados con la espermatog\u00e9nesis (5). Sin embargo, estos estudios con marcadores gen\u00e9ticos no pueden dar cuenta completamente de la heredabilidad de la infertilidad masculina. Esto puede ser, en parte, debido a la naturaleza poligen\u00e9tica de la infertilidad masculina, en donde diferentes variantes de la secuencia de ADN ejercen un peque\u00f1o efecto y por las cuales se necesita una poblaci\u00f3n de an\u00e1lisis muy amplia para detectarla o debido a las modificaciones y alteraciones epigen\u00e9ticas (Fig. 1<\/a>). \"revision2_figura1\"Se puede definir epigen\u00e9tica como la herencia de la actividad del ADN que no depende de la secuencia per se sino de las modificaciones qu\u00edmicas del ADN y de las prote\u00ednas reguladoras adyacentes (6). Las marcas epigen\u00e9ticas m\u00e1s conocidas son la adici\u00f3n de un grupo metilo al ADN en la citosina del dinucle\u00f3tido CpG en sentido 5′-3′ (6). En el var\u00f3n, las metilaciones del ADN son especialmente importantes durante la espermatog\u00e9nesis, la cual consiste en una serie coordinada de eventos que empiezan con la divisi\u00f3n por meiosis de la espermatogonia, la cual produce esperm\u00e1tidas haploides, seguida, de un proceso de diferenciaci\u00f3n de las esperm\u00e1tidas a espermatozoides maduros (7). Por ejemplo, patrones aberrantes de metilaci\u00f3n en los genes de las c\u00e9lulas germinales masculinas (e.g. gen MTHFR, del ingl\u00e9s\u00a0Methylene tetrahydrofolate reductase<\/i>) resultan en procesos de embriog\u00e9nesis alteradas y en alteraciones en la capacidad fertilizante de los individuos afectados (8). Otra marca epigen\u00e9tica estudiada es la modificaci\u00f3n de las prote\u00ednas llamadas histonas. En general, las modificaciones que pueden padecer las histonas incluyen acetilaciones, metilaciones, ubicuitinizaciones, sumolaciones y fosforilaciones. Aunque la presencia de histonas en el espermatozoide maduro es muy inferior a la de las c\u00e9lulas som\u00e1ticas (9), su metilaci\u00f3n temporal es esencial para la progresi\u00f3n de la espermatog\u00e9nesis. As\u00ed por ejemplo, una reducci\u00f3n en la actividad de la enzima H3K4 metiltransferasa en la histona H3 provoca una disminuci\u00f3n muy importante del n\u00famero de espermatocitos, mediada por procesos de apoptosis, que culmina en una interrupci\u00f3n de la espermatog\u00e9nesis (10). Recientemente se ha descubierto que la actividad anormal de los peque\u00f1os ARN no codificantes (ARN de ~22 nucle\u00f3tidos, sncARN), as\u00ed como los ARN no codificantes de cadena larga, y los ARN antisentido, entre otros, pueden alterar la espermatog\u00e9nesis o producir retrasos importantes en el desarrollo embrionario (11).<\/p>\n

Los cambios epigen\u00e9ticos presentan una gran plasticidad y responden a las se\u00f1ales ambientales, incluyendo la dieta. Se ha demostrado que la ingesti\u00f3n de grasa saturada en varones ejerce no solamente una actividad lip\u00e9mica y aterog\u00e9nica mediante la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de diferentes genes asociados con el sistema inmunol\u00f3gico y el metabolismo energ\u00e9tico, sino tambi\u00e9n mediante la inducci\u00f3n de cambios en el patr\u00f3n de metilaci\u00f3n de islas CpG del ADN de genes como\u00a0IGF2<\/i>\u00a0(12), y la modulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de algunos microARN (por ejemplo, miR-122) en adultos (microARN que, a su vez, est\u00e1n asociados con la gametog\u00e9nesis masculina) (13). Adem\u00e1s, se sabe tambi\u00e9n que los componentes de la dieta pueden modular la disponibilidad de grupos metil para las reacciones de metilaci\u00f3n (7). Hasta el momento, son pocos los estudios que describen el efecto de la ingesti\u00f3n de diferentes tipos de nutrientes sobre las modificaciones epigen\u00e9ticas y la expresi\u00f3n de los genes asociados con la fertilidad masculina. Existe, pues, la necesidad de contrastar los datos p\u00fablicos e ilustrar la relaci\u00f3n entre la ingesti\u00f3n de ciertos nutrientes, especialmente micronutrientes y grasas saturadas, y las modificaciones epigen\u00e9ticas asociadas con la fertilidad masculina. As\u00ed, el objetivo del presente estudio es realizar una revisi\u00f3n de los estudios m\u00e1s recientes para describir mecanismos epigen\u00e9ticos, especialmente la metilaci\u00f3n del ADN, modificaci\u00f3n de las histonas y rol de los ARN no codificantes, que pueden ser modulados mediante aspectos nutricionales y que est\u00e1n relacionados con la etiolog\u00eda de la infertilidad masculina y con la herencia transgeneracional de este fenotipo.<\/p>\n

El epigenoma puede alterarse dependiendo de las condiciones ambientales a las que est\u00e9 expuesto el individuo. Esto puede provocar alteraciones en la fertilidad del individuo, y es posible que la descendencia de estos individuos pueda desarrollar patolog\u00edas que vendr\u00e1n determinadas por el epigenoma heredado (14). \"revision2_tabla2\"En la\u00a0tabla II<\/a>\u00a0se presentan los genes m\u00e1s importantes en los que se han detectado alteraciones epigen\u00e9ticas en individuos inf\u00e9rtiles, mientras que en la\u00a0tabla III<\/a>\u00a0\"revision2_figura3\"se precisan las funciones de las principales enzimas modificadoras del epigenoma durante la espermatog\u00e9nesis y las consecuencias fenot\u00edpicas de su desregulaci\u00f3n. Los resultados detallados de estos experimentos se exponen en tres diferentes subsecciones y en funci\u00f3n del tipo de marca epigen\u00e9tica, desde las metilaciones, pasando por les acetilaciones y el rol de los ARN no codantes. En el var\u00f3n, estos cambios epigen\u00e9ticos pueden producirse en tres niveles diferentes: a) test\u00edculos; b) epid\u00eddimo; y c) espermatozoide. A nivel testicular, los cambios epigen\u00e9ticos pueden alterar los procesos de protaminaci\u00f3n y en la cantidad y expresi\u00f3n de genes y ARN no codantes durante la espermiog\u00e9nesis. Paralelamente, a nivel epididimal, los cambios epigen\u00e9ticos pueden afectar la capacidad fecundante del individuo a trav\u00e9s de cambios en el microambiente en el cual los espermatozoides realizan el proceso de maduraci\u00f3n. Finalmente, estudios recientes demuestran que el espermatozoide puede transmitir tambi\u00e9n informaci\u00f3n epigen\u00e9tica a las generaciones siguientes (revisado en la cita bibliogr\u00e1fica 15 (15).<\/p>\n

LA ALTERACI\u00d3N DE LOS PATRONES DE METILACI\u00d3N DURANTE DE LA ESPERMATOG\u00c9NESIS PUEDE AFECTAR LA FERTILIDAD MASCULINA<\/b><\/span><\/p>\n

Las marcas epigen\u00e9ticas m\u00e1s estudiadas son la adici\u00f3n de un grupo metilo al ADN. Seg\u00fan definici\u00f3n de Takai y Jones (16), las islas CpG son regiones de ADN con m\u00e1s de 500 pares de bases, en donde el contenido de nucle\u00f3tidos G+C es igual o superior al 55% y donde el ratio entre dinucle\u00f3tidos CpG observados y los dinucle\u00f3tidos CpG esperados es superior a 0,65. En mam\u00edferos, estas islas CpG se encuentran en las regiones promotoras de aproximadamente el 40% de los genes. El proceso de metilaci\u00f3n del ADN es consecuencia de la acci\u00f3n de las enzimas DNMT (DNA methyltransferase<\/i>, en ingl\u00e9s). Esta familia de prote\u00ednas incluye tanto miembros catal\u00edticos, responsables de la metilaci\u00f3n de novo, como prote\u00ednas encargadas del mantenimiento de estas marcas epigen\u00e9ticas. Las enzimas DNMT3a, DNMT3b y DNMT3L (DNA\u00a0<\/i>methyltranferase<\/i>\u00a03a, 3b y 3L, respectivamente) son las encargadas de la metilaci\u00f3n\u00a0de novo<\/i>\u00a0en los espermatozoides de mam\u00edferos. Las dos primeras catalizan la reacci\u00f3n de metilaci\u00f3n, mientras que DNMT3L facilita la acci\u00f3n de DNMT3a y DNMT3b y coordina el correcto emplazamiento de las marcas de metilaci\u00f3n (17). La importancia de la metilaci\u00f3n para la fertilidad del individuo se demuestra en estudios realizados en ratones\u00a0knockout<\/i>\u00a0para alguno de estos genes. En estos estudios, la disrupci\u00f3n del gene\u00a0DNMT3L<\/i>\u00a0ocasiona infertilidad en el individuo portador (18) (Tabla III<\/a>).<\/span><\/p>\n\n

Adem\u00e1s, aunque la fertilizaci\u00f3n puede ocurrir en ausencia del correcto establecimiento y mantenimiento de la metilaci\u00f3n del ADN, el embri\u00f3n resultante es incapaz de desarrollarse adecuadamente (19). En otra serie de estudios, tambi\u00e9n realizados en modelo rat\u00f3n, se analiz\u00f3 la funci\u00f3n de la enzima histona demetilasa JHMD2A(20), la cual juega un papel importante tanto en infertilidad masculina como en obesidad (20). En particular, los autores de este estudio describieron c\u00f3mo JHDM2A se une directamente a las regiones promotoras de dos genes vitales para el correcto empaquetamiento del ADN en el n\u00facleo del espermatozoide: el gen\u00a0Tnp1<\/i>\u00a0(prote\u00edna de transici\u00f3n nuclear) y el gen\u00a0Prm1<\/i>\u00a0(protamina 1). La uni\u00f3n de JHDM2A induce su activaci\u00f3n transcripcional al desmetilar los residuos en H3K9 (21). Si el empaquetamiento no se realiza correctamente, se altera la fertilidad (9). Adem\u00e1s, esta enzima regula tambi\u00e9n la transcripci\u00f3n de genes implicados en el metabolismo de los l\u00edpidos, de manera que ratones\u00a0knockout<\/i>\u00a0para esta prote\u00edna exhib\u00edan obesidad e hiperlipidemia (20). Entre los genes regulados por JHDM2A se halla PPAR\u03b1 (del ingl\u00e9s\u00a0Peroxisome proliferator-activated receptor alpha<\/i>). Finalmente, estudios realizados en humanos han demostrado que estados de hipermetilaci\u00f3n aberrantes en determinados loci se relacionan con par\u00e1metros seminales alterados: baja o nula concentraci\u00f3n esperm\u00e1tica (oligospermia y azoospermia) y movilidad y morfolog\u00eda alterada (8,22) (Tabla II<\/a>). Entre los genes en los que se detect\u00f3 esta hipermetilaci\u00f3n se encuentran\u00a0MEST<\/i>\u00a0(21),\u00a0LIT1<\/i>\u00a0(23),\u00a0KCNQ1<\/i>\u00a0(23,24),\u00a0PAX8<\/i>\u00a0(22),\u00a0NTF3<\/i>\u00a0(22),\u00a0SFN<\/i>\u00a0(22),\u00a0HRAS<\/i>\u00a0(22) y\u00a0MTHFR<\/i>\u00a0(8,25,26). En otro estudio, realizado en varones humanos inf\u00e9rtiles, se demostr\u00f3 que niveles anormalmente elevados de metilaci\u00f3n del promotor del gen\u00a0MTHFR<\/i>\u00a0en test\u00edculo (niveles que no se correspond\u00edan con los hallados en sangre) se asocian a una mayor probabilidad de presentar infertilidad (25).<\/span><\/p>\n

Los patrones de hipometilaci\u00f3n en ciertos genes tambi\u00e9n pueden provocar desequilibrios en el proceso de la maduraci\u00f3n del espermatozoide. Durante la espermatog\u00e9nesis, existen procesos epigen\u00e9ticos que incluyen una masiva y activa desmetilaci\u00f3n del genoma para asegurar una reiniciaci\u00f3n espec\u00edfica de sexo combinando la metilaci\u00f3n del ADN y las modificaciones de las histonas (7). Estudios realizados en rat\u00f3n han demostrado que la desregulaci\u00f3n del patr\u00f3n de metilaci\u00f3n en las c\u00e9lulas germinales puede resultar en la ausencia del vaso deferente o en azoospermia (27).<\/span><\/p>\n

Relacionado con el nivel de metilaci\u00f3n del ADN, encontramos el concepto de la “impronta gen\u00e9tica” (28). El concepto describe la herencia de la informaci\u00f3n epigen\u00e9tica espec\u00edfica de uno de los progenitores. Esta impronta gen\u00e9tica nos lleva al concepto de herencia epigen\u00e9tica transgeneracional.\u00a0Grosso modo<\/i>, los estudios publicados hasta la fecha indican que la herencia transgeneracional se basa en una memoria epigen\u00e9tica, que tal vez tenga un papel de adaptaci\u00f3n evolutiva para la descendencia frente a condiciones ambientales adversas (15). Los padres pueden estar expuestos a cambios epigen\u00e9ticos tanto en el tejido som\u00e1tico como en la l\u00ednea germinal en respuesta a factores ambientales (p. ej., factores nutricionales o no nutricionales, tabaco, estr\u00e9s, enfermedades). Estos cambios se transmiten a la descendencia y determinan un estado metab\u00f3lico mejor o peor adaptado al ambiente en el cual ha vivido el padre o la madre. Si el ambiente en el que se desarrolla la descendencia es diferente a la de sus padres, el estado metab\u00f3lico heredado ya no estar\u00e1 adaptado a las condiciones ambientales, lo que podr\u00eda derivar en enfermedades metab\u00f3licas. Esta idea contrasta con la hip\u00f3tesis extendida de que el patr\u00f3n de metilaci\u00f3n es completamente eliminado en las c\u00e9lulas primordiales germinales y durante las primeras etapas embrionarias, como paso necesario para su totipotenciaci\u00f3n. Si la eliminaci\u00f3n de la metilaci\u00f3n fuese completa, entonces la herencia epigen\u00e9tica a trav\u00e9s de las marcas de metilaci\u00f3n ser\u00eda imposible. Y, sin embargo, las evidencias encontradas en animales nos hablan de una persistencia de los cambios en el patr\u00f3n de la metilaci\u00f3n del ADN adquiridos, de una herencia transgeneracional que se perpet\u00faa y que consigue transmitir cambios epigen\u00e9ticos que se manifiestan en el fenotipo de la descendencia, y que pueden mantenerse generaci\u00f3n tras generaci\u00f3n. Por todo ello, se empieza a aceptar que la p\u00e9rdida de la metilaci\u00f3n en las c\u00e9lulas primordiales germinales y en el embri\u00f3n no es completa. De hecho, ya se ha demostrado que algunas secuencias repetitivas, como los elementos IAP (Intracisternal A particle<\/i>, en ingl\u00e9s) y algunos genes con impronta no son desmetilados (29). Posiblemente, otras secuencias gen\u00f3micas puedan tambi\u00e9n escaparse de este borrado epigen\u00e9tico y tengan un papel como transmisores transgeneracionales del epigenoma (15). En la\u00a0tabla II<\/a>\u00a0se pueden encontrar algunos ejemplos de genes con impronta y los efectos de su desregulaci\u00f3n sobre la fertilidad.<\/span><\/p>\n

LAS MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS PUEDEN AFECTAR A LA FERTILIDAD MASCULINA<\/b><\/span><\/p>\n

Las histonas, adem\u00e1s de empaquetar el ADN, juegan un rol muy importante en las modificaciones post-traduccionales de sus amino\u00e1cidos (p. ej., acetilaci\u00f3n de la lisina, metilaci\u00f3n de la arginina, fosforilaci\u00f3n de la serina) (30). Generalmente, las acetilaciones se asocian a regiones activas desde el punto de vista transcripcional. A su vez, las metilaciones de las histonas se asocian tanto a regiones activas como a regiones inactivas, dependiendo principalmente de qu\u00e9 residuo es el que padece la metilaci\u00f3n: la metilaci\u00f3n de la lisina 9 de la histona H3 (H3K9), por ejemplo, se asocia a un silenciamiento de la transcripci\u00f3n; en cambio, la metilaci\u00f3n de la lisina 4 (H3K4) de esta misma histona se asocia a una activaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n. Existen varios enzimas encargados de las modificaciones post-transcripcionales de las histonas. Algunas, como la prote\u00edna PRDM9, encargada de la tri-metilaci\u00f3n en los residuos H3K4 y H3K36, son espec\u00edficas de la l\u00ednea germinal (31). La presencia de histonas en el espermatozoide maduro es muy inferior a la de las c\u00e9lulas som\u00e1ticas (9). Esto es debido a cambios en la estructura de la cromatina, cambios que implican la sustituci\u00f3n de las histonas por protaminas. El resultado final es un estado de compactaci\u00f3n tan elevado del ADN del espermatozoide que imposibilita la transcripci\u00f3n, a la vez que ejerce un efecto protector contra da\u00f1os en el genoma. Se cree que las histonas que no son reemplazadas por protaminas (aproximadamente un 10% de ellas) (24), tienen un papel fundamental en la transmisi\u00f3n de la epigen\u00e9tica a la descendencia. De hecho, en las regiones del n\u00facleo del espermatozoide maduro en las que se mantienen las histonas se encuentran promotores del desarrollo, agrupaciones de microARN y genes con impronta gen\u00e9tica (24).<\/span><\/p>\n

La evoluci\u00f3n temporal de los niveles de modificaci\u00f3n en H3K4, H3K9 y H3K27 son esenciales para la progresi\u00f3n de la espermatog\u00e9nesis (32). Los niveles de metilaci\u00f3n en H3K4 en el ADN de las espermatogonias, por ejemplo, necesitan alcanzar su m\u00e1ximo para empezar su diferenciaci\u00f3n e iniciar meiosis. En cambio, los niveles de H3K9 y H3K27 son m\u00ednimos al inicio de meiosis y van incrementando a medida que se suceden los diferentes estadios de esta divisi\u00f3n celular. Finalmente, para iniciar la espermiog\u00e9nesis, se requiere la eliminaci\u00f3n la metilaci\u00f3n en H3K9. Todos estos cambios est\u00e1n orquestados por enzimas espec\u00edficas. Si alguna de ellas no funciona correctamente, el resultado es una alteraci\u00f3n importante en la fertilidad del individuo. Por ejemplo, una reducci\u00f3n en la actividad de la enzima H3K4 metiltransferasa provoca una disminuci\u00f3n muy importante del n\u00famero de espermatocitos, mediada por procesos de apoptosis, que culmina en una interrupci\u00f3n de la espermatog\u00e9nesis (33). Otro ejemplo es el control de la acetilaci\u00f3n de las histonas al final de la espermatog\u00e9nesis. Esta acetilaci\u00f3n permite que la cromatina adopte una configuraci\u00f3n m\u00e1s relajada, de manera que facilita la eliminaci\u00f3n de las histonas y su substituci\u00f3n por protaminas. Si este proceso es alterado y la acetilaci\u00f3n ocurre antes de lo pautado, se incrementa la fragmentaci\u00f3n del ADN del espermatozoide y se compromete la capacidad fecundante del espermatozoide.<\/span><\/p>\n

LOS sncARN DESEMPE\u00d1AN UN ROL IMPORTANTE EN EL CONTROL DE LA FERTILIDAD MASCULINA<\/b><\/span><\/p>\n

El espermatozoide se considera una c\u00e9lula inactiva desde el punto de vista transcripcional. No obstante, se sabe desde hace varias d\u00e9cadas que contiene ARN (9). La mayor parte de este ARN son fragmentos de transcritos largos. El primer ARN mensajero espec\u00edfico identificado en espermatozoides humanos fue el c-MYC mARN (34). Adem\u00e1s de transcritos o fragmentos de transcritos que codifican prote\u00ednas, el transcriptoma del espermatozoide tambi\u00e9n contiene una gran variedad de sncARN.<\/span><\/p>\n

Aunque cuando se compara con el transcriptoma del ovocito la contribuci\u00f3n de sncARN del espermatozoide parezca insignificante, al menos dos estudios han demostrado que la inhibici\u00f3n en el zigoto de los sncARN provenientes del espermatozoide conduce a retrasos importantes en el desarrollo embrionario. Los sncARN se diferencian, entre otras caracter\u00edsticas, por los mecanismos de su biog\u00e9nesis y sus mecanismos de acci\u00f3n. Entre los tipos de sncARN destacan los microRNA (ARN ~22 nc que regulan post-transcripcionalmente la expresi\u00f3n g\u00e9nica mediante su emparejamiento con la regi\u00f3n no traducible 3′ del ARN mensajero (3′ UTR); los siARN (con complementariedad perfecta y con una representaci\u00f3n del 17%) y los piARN (especializados en controlar la transcripci\u00f3n de transposones en las c\u00e9lulas germinales y de particular inter\u00e9s debido a su papel en la herencia epigen\u00e9tica transgeneracional) (35). Es interesante notar que algunos microARN se expresan de manera exclusiva o preferencial a nivel testicular y, en algunos casos, en tipos celulares espec\u00edficos. A modo de ejemplo, existen microRNA que se expresan durante el per\u00edodo de diferenciaci\u00f3n de la esperm\u00e1tida, como por ejemplo miR-18, encargado de la regulaci\u00f3n del gen Hsf2; miR-469, regulador de los genes\u00a0Tp2<\/i>\u00a0(en ingl\u00e9s,\u00a0transition protein-2<\/i>) y Prm2 (en ingl\u00e9s,\u00a0protamine 2<\/i>) y miR-122, encargado tambi\u00e9n de la regulaci\u00f3n del de Tp2 (36). En cuanto a la importancia de los sncARN durante la espermatog\u00e9nesis, varios estudios realizados en ratones\u00a0knockout<\/i>\u00a0para la prote\u00edna Dicer 1 (una endonucleasa ARNasa III con funciones importantes en la biog\u00e9nesis de los microARN) sugieren que la falta de actividad de Dicer provoca una desaparici\u00f3n gradual pero completa de microARN en las c\u00e9lulas de Sertoli (c\u00e9lulas mit\u00f3ticas presentes en el test\u00edculo que ofrecen soporte vital a las c\u00e9lulas germinales y mei\u00f3ticas). Esta desaparici\u00f3n provoca una gran desregulaci\u00f3n del transcriptoma, proceso que provoca una interrupci\u00f3n de la espermatog\u00e9nesis y una progresiva degeneraci\u00f3n testicular (37). Hoy d\u00eda se conoce la implicaci\u00f3n de los ARN no codificantes de cadena larga (lncRNA) en la espermatog\u00e9nesis (p. ej.\u00a0Tsx, HongrES2, Mrhl y Spga-lncRNA<\/i>) (38), aunque Luk y cols. (38) concluyen que los lncRNA est\u00e1n infrarepresentados en las bases de datos de anotaci\u00f3n actuales, resultando en una predicci\u00f3n err\u00f3nea de los lncRNA y su funcionalidad en las c\u00e9lulas especializadas durante el desarrollo germinal de los hombres. Recientemente, se ha sugerido que el concepto de herencia transgeneracional no solamente est\u00e1 ligado a los patrones de metilaci\u00f3n sino tambi\u00e9n a los sncARN. Se ha demostrado, por ejemplo, que el estr\u00e9s traum\u00e1tico sufrido durante las primeras semanas de vida altera la expresi\u00f3n de microARN y piARN en espermatozoides y esto, a su vez, modifica respuestas conductuales en la descendencia (39). As\u00ed pues, lo que propone este trabajo es una explicaci\u00f3n biol\u00f3gica, unas bases moleculares que explican la naturaleza transgeneracional de la conducta innata, donde los sncARN del espermatozoide act\u00faan c\u00f3mo\u00a0bits<\/i>\u00a0de informaci\u00f3n que moldean el\u00a0hardware<\/i>\u00a0gen\u00e9tico de la descendencia, provocando modificaciones en el comportamiento de las generaciones futuras.<\/span><\/p>\n

LA NUTRICI\u00d3N PUEDE INFLUENCIAR LA FERTILIDAD MASCULINA MEDIANTE LA REGULACI\u00d3N DE MECANISMOS EPIGEN\u00c9TICOS. LA EPIGEN\u00c9TICA NOS EXPLICA POR QU\u00c9 NO TODOS LOS PACIENTES OBESOS SON INF\u00c9RTILES<\/b><\/span><\/p>\n

La relaci\u00f3n entre la obesidad y la disminuci\u00f3n de la fertilidad no ha sido establecida con claridad. Diferentes estudios muestran el impacto negativo del sobrepeso y la obesidad sobre la calidad del ADN de los espermatozoides y, consecuentemente, sobre la salud de la descendencia (13,40). Varios estudios han vinculado el s\u00edndrome metab\u00f3lico con una funci\u00f3n esperm\u00e1tica alterada (41) (Fig. 2<\/a>). As\u00ed, los resultados sugieren que la relaci\u00f3n entre obesidad e infertilidad es m\u00e1s compleja que la simple interacci\u00f3n entre el peso y la funci\u00f3n reproductiva, y que la epigen\u00e9tica puede tener un rol importante (Figs.\u00a03<\/a>y\u00a04<\/a>). Como se representa en la\u00a0figura 3<\/a>, diferentes factores ambientales (entre ellos la dieta) actuar\u00edan sobre la maquinaria epigen\u00e9tica, provocando alteraciones en el epigenoma del individuo. De manera m\u00e1s precisa, un estudio realizado con ratones que recibieron dietas ricas en grasa durante 9 semanas detect\u00f3 alteraciones importantes a nivel de calidad esperm\u00e1tica: los espermatozoides presentaron un incremento en la fragmentaci\u00f3n del ADN, una disminuci\u00f3n de la motilidad, problemas en la capacitaci\u00f3n y menores tasas de fecundaci\u00f3n (13). Adem\u00e1s, se detect\u00f3 tambi\u00e9n una elevada presencia de especies reactivas de oxigeno (ROS) (42). Con estos resultados, los autores concluyeron que la obesidad induc\u00eda estr\u00e9s oxidativo y fragmentaci\u00f3n del ADN, dos factores relacionados con una mala capacidad reproductiva. No obstante, tal y como se ha comentado anteriormente, es posible que no sea la obesidad o la adiposidad per se la que contribuya al incremento de ROS y a la elevada fragmentaci\u00f3n del ADN, sino que estos factores sean consecuencia de alteraciones en el metabolismo (Fig. 2<\/a>). Los cambios que se observan en la expresi\u00f3n de microARN (p. ej. miR-122) debido al consumo elevado de grasas se han relacionado con la patog\u00e9nesis de estas enfermedades y oligoastenozoosp\u00e9rmicos (36). Este tipo de dietas no \u00fanicamente afecta a la funci\u00f3n de los sncARN, puesto que tambi\u00e9n se han observado modificaciones en el patr\u00f3n de metilaci\u00f3n de algunas regiones del ADN que provocan la alteraci\u00f3n en la expresi\u00f3n de algunos genes, como por ejemplo\u00a0IGF2<\/i>\u00a0(43). Cuando la dieta, adem\u00e1s de ser rica en grasas, contiene tambi\u00e9n niveles elevados de colesterol, los microARN que presentan una reducci\u00f3n de su expresi\u00f3n (p. ej. miR-16, miR-103, miR-107 y miR-451), o un aumento (p. ej. miR-351 y miR-669c) son varios. Paralelamente, la disminuci\u00f3n del miR-107 implica el incremento de la expresi\u00f3n del gen\u00a0FASN<\/i>\u00a0(fatty acid synthetase<\/i>, en ingl\u00e9s) en ratones obesos (44) y un incremento de la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa, mientras que su sobre expresi\u00f3n conduc\u00eda a alteraciones en la homeostasis de la glucosa (45). Finalmente, en otro estudio se encontr\u00f3 expresi\u00f3n elevada de miR-143 y miR-145 en ratones alimentados con dietas ricas en grasa (46). La desregulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de miR-143 se asoci\u00f3 a niveles incrementados de insulina basal en plasma, alteraciones en la homeostasis de la glucosa e intolerancia a la insulina. Todos estos mecanismos son importantes en la fertilidad masculina, pues el metabolismo de la glucosa tiene una funci\u00f3n muy importante durante la espermatog\u00e9nesis (47). Diferentes trabajos confirman el efecto delet\u00e9reo de la diabetes en los par\u00e1metros seminales del individuo, la fragmentaci\u00f3n del ADN del espermatozoide y la calidad de la cromatina y la resultante capacidad fecundante del individuo (48). En otro estudio, los autores concluyeron que los espermatozoides de individuos inf\u00e9rtiles presentaban contenidos de \u00e1cidos grasos muy elevados (independientemente de su peso), lo cual promueve la generaci\u00f3n de ROS por parte de la mitocondria del espermatozoide y una p\u00e9rdida de competencia funcional (49).<\/span><\/p>\n

La infertilidad masculina es un trastorno multifactorial donde interaccionan factores gen\u00e9ticos y epigen\u00e9ticos con factores ambientales como el sobrepeso o la obesidad. Las modificaciones epigen\u00e9ticas observadas con m\u00e1s frecuencia corresponden a la hipermetilaci\u00f3n de genes relacionados con la espermatog\u00e9nesis o las modificaiones enzim\u00e1ticas asociadas con la regulaci\u00f3n postranscripcional de las histonas durante la espermatog\u00e9nesis. Finalmente, tambi\u00e9n se presentan resultados que muestran c\u00f3mo la espermatog\u00e9nesis puede desregularse mediante las modificaciones de expresi\u00f3n de ciertos ARN no codificantes de cadena corta y larga.<\/span><\/p>\n

Las primeras observaciones indican que la exposici\u00f3n a dietas ricas o deficientes en determinados nutrientes (especialmente grasas saturadas o donadores de grupos metilo) durante largos periodos de tiempo, inducen cambios epigen\u00e9ticos con consecuencias para la fertilidad masculina del paciente y la fertilidad de su descendencia (herencia transgeneracional). Adem\u00e1s, es necesario subrayar que el impacto de los nutrientes y de los factores no nutricionales durante la programaci\u00f3n epigen\u00e9tica de las c\u00e9lulas germinales es importante pues puede modificar la regulaci\u00f3n de la espermatog\u00e9nesis. Cabe remarcar que aunque la afectaci\u00f3n del epigenoma acontece en periodos puntuales, primeros estadios de la embriog\u00e9nesis y de la infancia, existe tambi\u00e9n la posibilidad de intervenir durante la edad adulta.<\/span><\/p>\n

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Factores nutricionales y no nutricionales pueden afectar la fertilidad masculina mediante mecanismos epigen\u00e9ticos<\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Maria Oliver Bonet1\u00a0y N\u00faria Mach1,2 1\u00c0rea de Ci\u00e8ncies de la Salut. Institut Internacional de Postgrau de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC). Barcelona, Espa\u00f1a. 2INRA, Animal Genetics and Integrative Biology Unit. Jouy-en-Josas, Francia La infertilidad es una condici\u00f3n multifactorial y patol\u00f3gica que afecta aproximadamente al 15% de las parejas en edad reproductiva (1). Se define […]<\/p>\n","protected":false},"author":135836161,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_coblocks_attr":"","_coblocks_dimensions":"","_coblocks_responsive_height":"","_coblocks_accordion_ie_support":"","_crdt_document":"","om_disable_all_campaigns":false,"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","jetpack_publicize_message":"","jetpack_publicize_feature_enabled":true,"jetpack_social_post_already_shared":false,"jetpack_social_options":{"image_generator_settings":{"template":"highway","default_image_id":0,"font":"","enabled":false},"version":2},"_wpas_customize_per_network":false},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-298","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-uncategorized"],"acf":[],"aioseo_notices":[],"jetpack_publicize_connections":[],"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_likes_enabled":true,"jetpack_sharing_enabled":true,"jetpack_shortlink":"https:\/\/wp.me\/p9Ia6I-4O","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/298","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/users\/135836161"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=298"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/298\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=298"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=298"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/vivesanobrasil.org\/pb\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=298"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}